Nach der Reformation gab es in Zwickau etwa 290 Jahre keinen katholischen Gottesdienst. Erst als im Schloss Osterstein, welches ab 1770 als Zuchthaus genutzt wurde, die katholischen Sträflinge Sachsens zusammengelegt wurden, bestimmte König Friedrich August I., dass in Zwickau ein katholischer Pfarrer angestellt wird.

Am 01.10.1820 konnte der königliche Kaplan Jacob Rink die erste kleine Kirche zu Ehren des Heiligen Johannes Nepomuk einweihen.

So entstand die erste katholische Gemeinde in Westsachsen. Im Jahr 1827 wurde die Gemeinde zur Pfarrei erhoben. Die Gemeinde verdankt ihre Gründung also den Sträflingen der Strafanstalt Schloss Osterstein.

Von St. Johann Nepomuk in Zwickau zogen Geistliche in viele Orte Westsachsens aus, um Gottesdiente zu halten und die Katholiken bei der Gründung eigener Gemeinden zu unterstützen. Die größte Gründung von Zwickau aus war die Gemeinde St. Johannes Nepomuk in Chemnitz, die wiederum in viele andere Orte ausstrahlte.

1829 wurde in einem Privathaus auf dem Fleischerplatz, etwa dem heutigen Neuberinplatz, eine erste katholische Schule eröffnet.

Im April 1882 konnte in der Schloßstraße 11 die katholische Schule eingeweiht werden. Ab 1909 war sie in der Blücherstraße (heute Fröbelstraße).

Durch die Übersiedlung vieler Katholiken in die wachsende Industriestadt Zwickau blühte das katholische Leben auf. Anfang des 20. Jahrhunderts erwies sich die Kirche St. Johann Nepomuk als zu klein. So kaufte die Pfarrei ein Grundstück an der damaligen Blücher-/ Barackenstraße (heute Fröbel-/ Hegelstraße).

Am 01.11.1932 erfolgte die Abtrennung der Kuratie „Zur Heiligen Familie“ von St. Johann Nepomuk. Diese erhielt einen selbständigen Seelsorge. Dies war der ehemalige Kaplan von St. Johann Nepomuk, Lorenz Zentgraf. Am 16.06.1936 wurde die Kirche zur „Heiligen Familie“ geweiht und am 01.01.1943 die Kuratie zur Pfarrei erhoben.

In Mülsen fand 1936 der erste katholische Gottesdienst nach der Reformation in einer Gaststätte statt. Ab 1949 konnten wieder regelmäßiger Gottesdienst in der neu eingerichteten Kapelle, in Mülsen St. Niclas, im ehemaligen Gewerberaum einer Fabrik gefeiert werden. 1956 wurde Mülsen Pfarrvikarie.

Im September 1954 entstand im ehemaligen Vereinsahaus „Saxonia“ das katholische Altenpflegeheim St. Pius. Im Dezember 1978 wurde es verlegt und in der Leipziger Straße eingeweiht.

Nachdem im September 1990 plötzlich und unerwartet der Pfarrer der Gemeinde, Dekan Horst Hoffmann, verstorben war, wurde die Leitung der Pfarrei St. Johann Nepomuk nun den Patres der Ordensgemeinschaft der „Oblaten der Makellosen Jungfrau Maria“ (OMI) anvertraut.

Die katholische integrative Kindertagesstätte St. Johann Nepomuk konnte im August 1992 eröffnet werden. Die Leitung ging am 01.01.2013 an den Caritasverband Dekanat Zwickau e.V. über.

Im August 1994 eröffnete in Zwickau das Peter-Breuer-Gymnasium, ein christliches Gymnasium in Trägerschaft des Bistums Dresden Meißen.

Seit März 2001 ersetzt das neben der Pfarrkirche Heilige Familie neu errichtete Caritas-Altenpflegeheim St. Barbara das bisherige Piusheim.

2002 wurde die Kirche Mariä Verkündigung Mülsen Filialkirche von St. Johann Nepomuk.

Bischof Joachim Reinelt weihte Ende Januar 2006 das neue Gemeindezentrum „manufaktur“ ein.

Von September 2019 an wechselte die Leitung der Pfarrei. Dekan Markus Böhme betreute neben den Zwickauer Pfarreien Heilige Familie, St. Franziskus und der Kirchberger Pfarrei Maria Königin des Friedens auch St. Johann Nepomuk.

Seit 27. September 2020 gehört die Gemeinde zur neugegründeten Pfarrei Heilige Familie Zwickau.